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 Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión

Objetivo del contenido: Determinar de manera clara y concisa el tratamiento de fármacos efectivos y accesibles, con el objetivo de prevenir complicaciones cardiovasculares y mejorar la salud general de los individuos.

Fuente: https://makeagif.com/gif/anatomia-del-corazon-3-hKXprE

Video explicativo: https://youtu.be/7KAan82-uEk?si=PWOQqq4XcaJi-jDn

Fisiopatología de la cardiopatía isquémica

La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experimentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un concepto de calcificación localizada que provoca constricciones progresivas de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, incluidas las coronarias (de ahí, el nombre CAD).

Fisiopatología de la angina de pecho

Fuente: https://cardiosaudeferrol.com/cardiopatia-isquemica/dolor-anginoso/

La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio.

    puede ser consecuencia de un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio (que depende de la frecuencia cardiaca, la contractilidad ventricular y la tensión de la pared ventricular) o de una disminución del suministro de oxígeno al miocardio.

La angina típica    se experimenta como una molestia subesternal pesada y compresiva (rara vez se describe como un “dolor”), que a menudo irradia hacia el hombro izquierdo, la cara flexora del brazo izquierdo, la mandíbula o el epigastrio.

En la angina variante, el vasoespasmo coronario focal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario. Los pacientes también pueden mostrar un patrón mixto de angina con la adición y alteración del tono vascular sobreañadido al estrechamiento aterosclerótico.

Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica.

Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la angina son los nitrovasodilatadores, los betabloqueadores.

En pacientes con angina típica inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD, estos agentes antianginosos mejoran el equilibrio entre el suministro y la demanda de O2 del miocardio, principalmente, al reducir la demanda de O2 del miocardio mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica o el estrés de la pared ventricular

El objetivo terapéutico principal en los ACS con angina inestable es prevenir o reducir la formación de trombos coronarios e incrementar el flujo sanguíneo al miocardio

Los agentes antianginosos pueden proporcionar un tratamiento profiláctico o sintomático, pero los betabloqueadores también reducen la mortalidad, aparentemente al disminuir la incidencia de muerte cardiaca repentina asociada con la isquemia y el infarto de miocardio.

Nitratos orgánicos

Fuente:https://www.shutterstock.com/es/image-illustration/nitrate-polyatomic-ion-nitrates-describe-organic-556005223

-Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. La relajación dependiente de NO del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación; la activación de la guanililciclasa mediada por NO también inhibe la agregación plaquetaria y relaja el músculo liso en los bronquios y el tracto GI. 

-Son ésteres de poliol del ácido nítrico, mientras que los nitritos orgánicos son ésteres de ácido nitroso.

- Los nitratos y nitritos orgánicos, denominados colectivamente nitrovasodilatadores, deben metabolizarse (reducirse) para producir NO gaseoso, que parece ser el principio activo de esta clase de compuestos.

- El NO gaseoso también se puede administrar directamente por inhalación.Los nitrovasodilatadores promueven la relajación del músculo liso vascular.

- En dosis bajas a medias, la venodilatación preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caída en el tamaño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones tele diastólicas, reducción del estrés de la pared y, por tanto, reducción de la demanda cardiaca de O2.

- Las dosis más altas de nitratos orgánicos causan mayor acumulación venosa y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, reduciendo así la presión arterial sistólica y diastólica, y causando palidez, debilidad, mareos y activación de los reflejos simpáticos compensatorios.

ADMEN

Nitroglicerina	•Concentración máxima en plasma en 4 min. Posteriores a la administración sublingual. •El inicio de la acción del GTN puede ser más rápido si se administra en aerosol sublingual, en vez de una tableta sublingual. •Tienen una décima parte de la potencia del vasodilatador. •Vida media de 40 min aproximadamente.
Dinitrato de isosorbida	•La administración sublingual produce concentraciones plasmáticas máximas en 6 minutos. •Los metabolitos iniciales primarios, isosorbida -2- mononitrato e ISMN, tienen vida media más larga (3-6 horas).
5-mononitrato de isosorbida	•Disponible en forma de terapia. •No sufre un metabolismo de primer paso. •Alta biodisponibilidad después de la administración oral. •Su inicio de acción es demasiado lento para (angina de pecho)
NO inhalado	•Ejerce la mayoría de sus efectos terapéuticos sobre la vasculatura pulmonar.  •Aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en neonatos hipoxemicos, que reduce la morbilidad y mortalidad. •Actualmente se aprueba en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

- Los nitrovasodilatadores también relajan los músculos lisos del tracto bronquial, la vesícula biliar, los conductos biliares y el esfínter de Oddi, y el tracto gastrointestinal.

- Los nitratos también pueden relajar el músculo liso de uréteres y útero, pero estas respuestas tienen una significación clínica incierta.

Toxicidad y respuestas adversas

Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular.

El dolor de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla disminuyendo la dosis. Pueden aparecer episodios transitorios de mareo, debilidad y otras manifestaciones que son producto de la hipotensión postural, en particular si la persona está de pie e inmóvil, y pueden progresar ocasionalmente hacia la pérdida de la conciencia, una reacción que parece acentuarse por el consumo de alcohol.

Usos terapéuticos

Nitrato de acción corta para la terapéutica de reposo.	El (GTN) más utilizado para la relajación rápida de angina se puede aplicar como tabletas, cápsulas, polvo sublingual y aerosol. Inicio de acción es dentro de 1-2 minutos (más rápido en aerosol). (ISDN) alternativa al GTN. Inicio de acción más lento (3-4 min).
Nitratos de acción más prolongada para la profilaxis de la angina.	Pueden usarse para proporcionar profilaxis contra episodios anginosos en pacientes que tienen angina de pecho más que ocasional. A los pacientes se les debe ofrecer terapia de revascularización.  Los nitratos deben considerarse una segunda opción en comparación con los betabloqueadores.

Angina variante (de Prinzmetal).

-En la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguíneo reducido y dolor isquémico.

-Se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de Ca2+, pero no los nitratos, influyen favorablemente en la mortalidad y la incidencia del infarto de miocardio en la angina variante; en general deberían incluirse en la terapia.

Angina de pecho inestable (sindromes coronarios agudos)

Fuente: https://soclalluna.com/2o-bachillerato/2obach-anatomia-humana/ud02-la-funcion-
de-nutricion/anatomia-y-fisiologia-del-aparato-circulatorio/09-patologias-del-aparato-circulatorio/

-La resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de la angina de pecho como "inestables" y es un rasgo característico de los ACS, generalmente causado por la oclusión trombótica transitoria o permanente de los vasos coronarios.

-Los nitratos no modifican este proceso específicamente y son medicamentos de segunda línea.

Bloqueadores de los canales de Ca2ti

Los antagonistas de los canales de Ca2+, también llamados bloqueadores de la entrada de Ca2+ o bloqueadores de los canales de Ca2+, inhiben la afluencia del Ca2+. En el músculo liso vascular, esto conduce a la relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardíacos, a los efectos inotrópicos negativos.

Todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y dromotrópicos.

Bloqueadores de los canales de Ca²⁺

-Los antagonistas de los canales de Ca2+, también llamados bloqueadores de la entrada de Ca2+ o bloqueadores de los canales de Ca2+, inhiben la afluencia del Ca2+. En el músculo liso vascular, esto conduce a la relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardíacos, a los efectos inotrópicos negativos.

-Todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y dromotrópicos.

Química

Los múltiples bloqueadores de los canales de Ca2+ que están aprobados para uso clínico en Estados Unidos tienen diversas estructuras químicas.

Los bloqueadores de los canales de Ca2+ utilizados clínicamente incluyen la fenilalquilamina verapamilo; el diltiazem, una benzotiazepina; e innumerables dihidropiridinas que incluyen amlodipino, clevidipina, felodipino, Isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y nisoldipino.

Mecanismo de acción

Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción aumentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares.

En los miocitos cardíacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular.

Las concentraciones de Ca2+ citosólico pueden aumentar mediante diversos estímulos contráctiles en las células del músculo liso vascular.

Muchas hormonas y autacoides aumentan la entrada de Ca2+ a través de los llamados canales operados por receptores, mientras que los aumentos en las concentraciones externas de K+ y los estímulos eléctricos despolarizantes incrementan la entrada de Ca2+ a través de canales controlados por el voltaje u "operados por potencial".

Acciones farmacológicas

Tejido vascular: Al menos tres mecanismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células del músculo liso vascular:

-Los canales de Ca2+ sensibles a voltaje se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, y el Ca2+ extracelular desciende por su gradiente electroquímico hacia la célula.

-Las contracciones inducidas por agonistas que aparecen sin despolarización de la membrana son. consecuencia de la estimulación de la vía Gq-PLC-IP3, lo que resulta en la liberación de Ca2+ intracelular del retículo sarcoplásmico. 

 -Los canales de Ca2+ operados por el receptor permiten la entrada de Ca2+ extracelular en reacción a la ocupación del receptor fl en el Ca2+ citosólica unión elevada del Ca2+ a la calmodulina.

El complejo Ca2+ calmodulina, a su vez, activa la cinasa de cadena ligera de miosina, con la fosforilación resultante de la cadena ligera de miosina. Tal fosforilación promueve la interacción entre la actina y la miosina y conduce a la contracción sostenida del músculo liso. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ Inhiben los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el músculo liso vascular y disminuyen la entrada de Ca2+.

Células cardiacas:

-Influjo de Na+ rápido y corto a través de canales de Na+ regulados por el voltaje que provocan la despolarización de la membrana y la apertura de los canales de Ca2+ de tipo L.

-La repolarización de las corrientes de K+ termina el potencial de acción cardíaco y la entrada de Ca2+.

-El Ca2+ se une a la troponina C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponina en el permitiendo la interacción de la actina y la miosina contracción. 

-Los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria de Ca2+ producen un efecto inotrópico negativo.

Fuente:https://sanorim.mx/products/nifedipino-30-mg-lp-caja-con-30-tabletas

-Nifedipino: estimula el corazón indirectamente al provocar activación simpática refleja en respuesta a una disminución de la presión sanguínea.

Fuente:https://medicamentosmk.com/medicamentos/verapamilo-mk

-Verapamilo: reduce la magnitud de la corriente de Ca2+ a través del canal lento; disminuye la velocidad de recuperación del canal; este y el diltiazem reducen la velocidad del marcapasos del nodo sinusal y disminuyen la conducción AV con las dosis utilizadas clínicamente; inhibe la corriente de entrada de Na+ rápida y la de K+ repolarizante (IKr).

Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los canales de Ca²⁺

-Las dihidropiridinas dilatan los vasos sanguíneos en concentraciones varias veces menores que las requeridas para disminuir la fuerza del miocardio.

-La estimulación simpática a menudo prevalece en las dihidropiridinas, lo que provoca un aumento en la frecuencia cardiaca y la contractilidad.

-El verapamilo, como las dihidropiridinas, tiene poco efecto sobre el retorno venoso y la precarga, pero tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos más directos que las dihidropiridinas en dosis que producen dilatación arteriolar y reducción de la poscarga.

-En pacientes sin insuficiencia cardiaca, la administración oral de verapamilo reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardiaca.

-En pacientes con insuficiencia cardiaca, el verapamilo intravenoso puede causar disminución de la contractilidad y de la función ventricular izquierda, marcada disminución de la contractilidad y de la función ventricular izquierda.

ADME e interacciones con otros medicamentos

-El nifedipino de liberación inmediata se absorbe rápidamente después de la ingestión oral y sólo produce una breve elevación del nivel del fármaco en sangre (tfi/2-fi.8 h) que está asociada con una disminución abrupta de la presión arterial, la activación refleja del sistema nervioso simpático y taquicardia.

-El amlodipino tiene una absorción lenta y un efecto prolongado. Con un tfi/2 de 35-50 h en plasma, los niveles plasmáticos y el efecto aumentan a lo largo de los 7 a 10 días de administración diaria de una dosis constante, lo que resulta en una Cp con valores máximos y mínimos modestos.

La biodisponibilidad de todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ se reduce, en algunos casos  marcadamente, por el metabolismo de primer paso de las enzimas CYP3A4 en el epitelio intestinal y el hígado. Esto tiene dos consecuencias:

-La biodisponibilidad puede verse incrementada por inhibidores potentes de CYP3A4, como los antibióticos macrólidos e imidazólicos, los agentes antirretrovirales y el jugo de toronja. Los Inductores de CYP3A4 como la rifampicina, la carbamazepina y el hypericum (hierba de San Juan), reducen la biodisponibilidad.

-Algunos bloqueadores de los canales de Ca2+ (particularmente el verapamilo) son fuertes. inhibidores de CYP3A4 y causan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros sustratos de CYP3A4, como la simvastatina y la atorvastatina.

Toxicidad y respuestas adversas

Las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata a menudo causan dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos y, en realidad, pueden empeorar la isquemia del miocardio.

-En algunos pacientes que toman bloqueadores de los canales de Ca2+ puede aparecer edema periférico, pero no es resultado de la retención generalizada de líquidos; lo más probable es que sea consecuencia del aumento de la presión hidrostática en las extremidades inferiores debido a la dilatación precapilar y la constricción poscapilar refleja.

-El estreñimiento es un efecto secundario común del verapamilo, pero ocurre con menos frecuencia con otros bloqueadores de los canales de Ca2+.

-La retención urinaria es un efecto adverso poco usual.

-Los efectos adversos poco frecuentes incluyen erupción cutánea y elevaciones de las enzimas hepáticas.

Usos terapéuticos

Angina variante: 

https://cedimed.com.co/arteria-coronaria-unica-
espectro-de-hallazgos-imagenologicos-con-tc-multidetector/

Es consecuencia de la disminución del flujo de sangre; Los bloqueadores de los canales de Ca2+ son efectivos en aproximadamente 90% de los pacientes. Estos agentes se consideran tratamiento de primera línea y se pueden combinar con los nitrovasodilatadores. 

Angina de esfuerzo: Los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen el producto doble, la frecuencia cardiaca x la presión arterial sistólica, un índice aproximado de la demanda de 02 del miocardio. Debido a que estos agentes reducen el nivel del producto doble, con una carga de trabajo externa dada, y porque el valor del producto doble en el ejercicio máximo no se altera, el efecto beneficioso de los bloqueadores de los canales de Ca2+ probablemente provenga de una disminución en la demanda de 02, en lugar de un aumento en el flujo coronario.

Fuente:https://es.slideshare.net/slideshow
/sindrome-coronaria-agudo/34340301

Angina inestable (síndrome coronario agudo): no utilizar dihidropiridinas sin la terapia concurrente con los betabloqueadores; El verapamilo y el diltiazem se recomiendan sólo para pacientes que continúan mostrando signos de isquemia, no toleran los betabloqueadores, no tienen una disfunción ventricular izquierda clínicamente significativa y no muestran signos de alteración de la conducción AV.

Otros usos: El verapamilo mejora la obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y sus síntomas en pacientes con HCM. El diltiazem ha mostrado resultados iniciales prometedores en un estudio clínico de portadores de mutaciones de HCM asintomáticos. El verapamilo también se ha utilizado en la profilaxis de los dolores de cabeza por migraña.

 Betabloqueadores

-Son la única clase de fármaco eficaz para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de esfuerzo y para mejorar la supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio

-No todas las acciones de los betabloqueadores son beneficiosas en todos los pacientes. La disminución de la frecuencia cardiaca y la contractilidad causan aumentos en el periodo de eyección sistólica y en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; estas alteraciones tienden a aumentar el consumo de 02.

Agentes antiplaquetarios, antiintegrina y antitrombóticos

-Interfieren con dos vías de señalización (TxA2 y ADP) que promueven la agregación plaquetaria de manera cooperativa en una forma autocrina y paracrina, o con una vía común principal de agregación plaquetaria, el receptor de fibrinógeno Gpilb/Ilia.

-La aspirina inhibe la agregación plaquetaria inactivando irreversiblemente la COX-fi sintetizadora de tromboxano en las plaquetas, reduciendo así la producción de TxA2. La aspirina, administrada en dosis de f160-325 mg al inicio del tratamiento de ACS, mejora la supervivencia

-La adición de la tienopiridina clopidogrel al tratamiento con aspirina reduce la mortalidad en pacientes con ACS.

-Los agentes antiintegrina dirigidos contra la integrina plaquetaria GPIIb/Illa (que incluyen abciximab, tirofibán y eptifibatida) son altamente efectivos bloqueando la vía del efector final de la agregación plaquetaria; sin embargo, estos agentes tienen un índice terapéutico pequeño y deben administrarse por vía parenteral.

-La heparina, en su forma no fraccionada y la de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina), también reduce los síntomas y previene el infarto en la angina inestable.

Otros agentes antianginosos

Fuente: https://menarini-ca.com/vademecum
/medicamentos-lista/6249-ranexa.html

Ranolazina: agente de segunda línea para el tratamiento de la angina crónica. Se puede usar con una variedad de otros agentes, incluidos betabloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca2+, ACEI, ARB y agentes terapéuticos, para disminuir los lípidos y reducir la agregación plaquetaria.

Mecanismo de acción: inhibe varios flujos de iones cardiacos, incluidos IKr e INa. La inhibición preferencial de la INa tardía explica sus efectos cardiacos. La INa tardía contribuye a las arritmias en pacientes con el raro síndrome de QT largo tipo 3 y aumenta la insuficiencia cardiaca y la isquemia. La reducción de INa tardía podría explicar, en parte, las concentraciones elevadas de Na+ citosõlico en los miocitos cardiacos en estas condiciones, lo que lleva a mayores  concentraciones diastólicas de Ca2+, sobrecarga de Ca2+, arritmias y problemas de relajación diastólica. La inhibición de INa tardía por la ranolazina podría reducir la sobrecarga. de [Na+ Ji dependiente de Ca2+ y sus efectos perjudiciales sobre la hidrólisis de ATP del miocardio y la función cardiaca.

ADME y efectos adversos: Los efectos adversos más frecuentes son mareos, dolor de cabeza, náuseas y estreñimiento. Algunos efectos del sistema nervioso central son una reminiscencia de los antiarrítmicos de clase 1.

Fuente:https://www.grupoindukern.com/es/media/profesional
/kern-pharma-lanza-ivabradina-comprimidos-efg

Ivabradina: Es un bloqueador selectivo de canales iónicos HCN activados por hiperpolarización que participan en la generación del automatismo en el nodo SA. Al reducir la corriente if del marcapasos a través de los canales de HCN, la dosis del compuesto reduce la frecuencia cardiaca de manera dependiente y, a diferencia de los betabloqueadores, no afecta la fuerza contráctil cardiaca. El efecto antianginoso se explica únicamente por la reducción de la frecuencia cardiaca y, por tanto, de la demanda de 02.

Nicorandilo: es un éster de nitrato de nicotinamida desarrollado como un agente antianginoso y actualmente está aprobado en muchos países asiáticos y europeos (pero no en Estados Unidos y Alemania) para el tratamiento de la angina de pecho estable.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos: dilata los lechos vasculares arterial y venoso, lo que lleva a una disminución en la carga y precarga del corazón. En ausencia de efectos directos sobre la fuerza contráctil de los ventrículos, la disminución de la poscarga provoca un aumento del gasto cardiaco. Si bien los mecanismos exactos no se entienden completamente, se asume un papel central de los canales KATP mitocondriales.

ADME y efectos adversos: no proporciona los niveles mínimos relevantes en el régimen habitual de dosificación de dos veces al dia a 20 mg/dosis; ocasiona dolor de cabeza, se ha asociado con la aparición de ulceraciones.

Trimetazidina: se desarrolló como un agente antianginoso. Se cree que su efecto se debe a la inhibición de la cadena larga 3-cetoacil coenzima A tiolasa, la enzima final en la via de la betaoxidación del FFA. Esto conduce a un cambio parcial de oxidación de FFA a glucosa en el corazón, lo cual proporciona menos ATP, pero requiere menos 02 y, por tanto, puede ser beneficioso en la isquemia

Síndromes coronarios agudos

Dolor en el pecho con o sin MI (es decir, necrosis del miocardio)

Es común la alteración de la placa coronaria, que lleva a la agregación plaquetaria local y a la trombosis en la pared arterial, con la posterior oclusión parcial o total del vaso.

Las intervenciones más importantes son las siguientes:

-Agentes antiplaquetarios, que incluyen o ticagrelor). aspirina y tienopiridinas (p. ej., clopidogrel, prasugrel.

-Agentes de antitrombina como heparina o fondaparinux.

-Terapias antiintegrinas que inhiben directamente la agregación plaquetaria mediada por las glucoproteína GPIIb/Illa.

-Angioplastia primaria con estent intracoronario desplegado percutáneamente o, si no es posible por razones logísticas, fibrinolisis con rTPA.

-Cirugía de revascularización coronaria para pacientes seleccionado.

Fuente:https://institutodeelcorazon.com/isquemia-cardiaca/

El infarto de miocardio con elevación del segmento ST: obstrucción completa de una arteria coronaria de gran calibre. El pilar en estos pacientes es la reperfusión inmediata mediante angioplastia primaria y colocación de estents o, en ausencia de opciones invasivas, terapia fibrinolítica.

-El infarto de miocardio sin elevación del segmento ST: obstrucción transitoria de las arterias coronarias de mayor tamaño o la oclusión de pequeñas ramas, lo que conduce a una necrosis miocárdica diseminada.

Bibliografía: Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. (13e ed.). (2017). Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman.