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 Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte II 

Objetivo del contenido: Determinar la eficacia de los AINEs en el alivio del dolor y la inflamación en pacientes con ataques agudos de gota, mediante la comparación de diferentes tratamientos alternativos.

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Continuación...

Video explicativo:https://youtu.be/mZPdUOUX5RQ?si=URiTm3KS5-LYh_rY

Propiedades específicas de los NSAID individuales 

Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos 

- Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio, el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina

- El ácido alicíclico es tan irritante que sólo se puede utilizar de manera externa.

Mecanismo de acción

- Los efectos son causados por la capacidad de esta para acetilar proteínas.

- Otros salicilatos actúan por su ácido salicílico, que es un inhibidor relativamente débil de las enzimas COX purificadas.

- El ácido salicílico también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2.

ADME 

Absorción: 

- Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido.

-  El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h.

- Un incremento en el pH aumenta la solubilidad del salicilato y, por tanto, la disolución de la tableta.

- Alimentos retrasa la absorción de salicilatos.

- Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente. 

- Atraviesan fácilmente la barrera placentaria.

- El ácido acetilsalicílico puede entrar en la circulación sistémica como ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas en la mucosa Gl y el hígado.

- 80-90% del salicilato está unido a las proteínas, albúmina La hipoalbuminemia, en la artritis reumatoide, se asocia con un nivel más alto de salicilato en el plasma.

Metabolismo y excreción 

- El ácido acetilsalicílico se desacetiliza muy rápido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado.

- Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (el conjugado de glicina, el éter o glucurónido fenólico y el éster o glucurónido de acilo).

- Los salicilatos y sus metabolitos se excretan en la orina.

- La excreción depende de la dosis y del pH urinario.

- La t1/2 del ácido acetilsalicílico es de 20 minutos

- Para los salicilatos es de 2-3 horas en dosis antiplaquetarias Las mujeres muestran concentraciones plasmáticas más altas, debido a una menor actividad intrínseca de la esterasa.

Seguimiento de concentraciones de salicilato de salicilato en plasma: Se pueden observar efectos adversos significativos a niveles superiores a 300 µg/mL.

Usos terapéuticos 

Usos sistémicos 

• Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h.

• Rara vez se usa para la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico.

• Las dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico, en la fiebre reumática, varían de 4 a 8 g/d en dosis divididas. dosis diaria máxima de ácido acetilsalicílico para adultos y niños

• La de 12 años o más es de 4 g.

Usos locales 

• La mesalamina es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa.

• La mesalamina está disponible como enema rectal para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada, la proctitis y la proctosigmoiditis, y para el tratamiento de la proctitis ulcerosa activa.

• La sulfasalazina y la olsalazina se han usado en el tratamiento de la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.

Equilibrio ácido básico y electrolítico y efectos renales 

• Salicilato produce cambios definidos en el equilibrio acido básico y el patrón de electrolitos.

• La compensación para la alcalosis respiratoria, se consigue por el aumento de excreción renal de bicarbonato, y aumento de la excreción de Na+ y K+.

• El bicarbonato de plasma disminuye y el pH sanguíneo se normaliza.

Efectos cardiovasculares 

• El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg/día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención de infarto del miocardio y ACV. 

• A dosis elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua conduce a un aumento (20%) en el volumen plasmático y a una disminución del hematocrito.

Efectos GI.

• Puede causar malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos.

• Los salicilatos también pueden causar gastritis erosiva y ulceración. y hemorragia Gl.

• Ocurren el ácido acetilsalicílico.

Efectos hepáticos 

• Los salicilatos pueden causar daño hepático, después de altas dosis superiores a 150 µg/mL.

• Ocurre después de varios meses de tratamiento de dosis elevada.

• Existe aumento en los niveles séricos de transaminasas hepáticas, malestar abdominal y sensibilidad en el cuadrante superior derecho.

• Es reversible al suspender los salicilatos.

Efectos uricosúricos 

• Dosis bajas (1 o 2 g/d) pueden disminuir la excreción de urato. 

• Dosis intermedias (2 o 3 g/d) no alteran la excreción de urato.

• Las dosis mayores (>5 g/d) inducen uricosuria.

Efectos hematológicos 

• La inhibición irreversible de la función plaquetaria es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

• Pacientes con daño hepático grave, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina Ko hemofilia puede provocar una hemorragia.

• Dosis de 3-4 g/d reducen la concentración plasmática de hierro y acortan el tiempo de vida de los eritrocitos.

Efectos endocrinos 

• La administración a largo plazo de salicilatos disminuye la captación tiroidea y la depuración del yodo, pero aumenta el consumo de 02 y la tasa de desaparición de tiroxina y triyodotironina de la circulación.

Efectos ototóxicos 

• La alteración auditiva, las alteraciones de los sonidos percibidos y el tinnitus, con salicilato de alta dosis

• Los síntomas ototóxicos son causados por el aumento de la presión laberíntica o un efecto sobre las células ciliares de la cóclea. 

• Síntomas se resuelven en un lapso de 2 o 3 días después de retirar el medicamento.

Salicilatos y embarazo 

• Los lactantes nacidos de mujeres que ingieren salicilatos durante periodos prolongados pueden tener pesos significativamente reducidos al nacer.

• En el tercer trimestre, hay un aumento de la mortalidad perinatal, la anemia, la hemorragia preparto y posparto, la gestación prolongada y de los partos complicados.

Efectos irritantes locales 

• El ácido salicílico es irritante para la piel y la mucosa y destruye las células epiteliales.

Intoxicación por salicilato 

• Frecuente en niños y algunas veces es fatal.

• Los efectos sobre el CNS, la hiperpnea intensa y la hiperpirexia son síntomas prominentes.

• Deceso por el uso de 10-30 g de salicilato de sodio o ácido acetilsalicílico en adultos.

• La intoxicación crónica por salicilato leve se llama salicilismo.

• El síndrome incluye dolor de cabeza, mareos, tinnitus, dificultad auditiva, disminución de la visión, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudoración, sed, hiperventilación, náuseas, vómitos y, diarrea.

Efectos neurológicos 

• Estimulación (incluidas convulsiones) seguida de depresión.

• Puede ocurrir confusión, mareos, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis,estupor y coma.

• Los salicilatos inducen náuseas y vómitos. 

Equilibrio acidobásico y electrolitos 

• Las altas dosis terapéuticas de salicilatos se asocian con una alcalosis respiratoria.

• Primaria y una acidosis metabólica compensatoria.

• La depresión directa de la respiración inducida por salicilato evita la hiperventilación respiratoria la mayor producción periférica de CO2.

• Aumenta la Pco2 plasmática y el pH de la sangre disminuye.

• Es en esencia una acidosis respiratoria descompensada.

• Las concentraciones tóxicas de salicilatos desplazan al bicarbonato plasmático.

• La depresión vasomotora causada por dosis tóxicas deteriora la función renal.

Efectos cardiovasculares 

• Ocurre una parálisis vasomotora central. 

• Pueden observarse petequias debido a una función plaquetaria defectuosa.

Tratamiento de sobredosis de salicilato 

• Representa una urgencia médica grave, y la muerte puede resultar.

• No existe un antídoto específico para el envenenamiento por salicilato.

Interacciones farmacológicas 

• La administración concurrente de ácido acetilsalicílico reduce las concentraciones de indometacina, naproxeno, ketoprofeno y fenoprofeno,

• Otras interacciones del ácido acetilsalicílico incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina desde el CSF hasta la sangre.

Paracetamol 

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• El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.

• Eleva el umbral a estímulos de dolor, ejerce un efecto analgésico contra el dolor. 

• La dosis máxima de paracetamol recomendada por la FDA es de 4 g/d.
  

Mecanismo de acción 

• Efectos analgésicos y antipiréticos

• Es un inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los NSAID.

ADME

• El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad.

• Las Cp máximas 30-60 minutos. 

• La t1/2 en plasma es de casi dos horas.

• La unión a proteínas plasmáticas es menor que con otros NSAID. 90-100% del fármaco puede recuperarse en la orina en el primer día a una dosis terapéutica.

Usos terapéuticos 

• El paracetamol para usos analgésicos o antipiréticos

• La dosis oral de paracetamol es 325-650 mg cada 4-6 h

• Las dosis diarias totales no deben exceder 4 g (2 g/d) para alcohólicos crónicos.

Efectos adversos y toxicidad 

• Es bien tolerado.

• Sus dosis terapéuticas no tienen efectos clínicos relevantes.

• Efectos adversos GI son menos comunes que con dosis terapéuticas de NSAID.

• El efecto adverso más grave de la sobredosis de paracetamol es una necrosis hepática potencialmente mortal.

Tratamiento de la intoxicación por paracetamol 

• El daño hepático grave ocurre en 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 µg/mL a las 4 horas, ο 45 µg/mL a las 15 horas.

• Carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en un 50-90%

• Debe administrarse si se sospecha que la dosis ingerida exceder los 7.5 g.

Derivados de ácido acético 

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Diclofenaco 

• Derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en Europa.

• El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio.
  

ADME.

• Absorción rápida

• Unión a proteínas extensa 

• Una t1/2 de 1-2 h

• A medida que disminuyen los niveles plasmáticos, el diclofenaco se comporta como un inhibidor de la COX-2.

Usos terapéuticos 

• Está aprobado para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda.

• La dosificación oral diaria es de 50-150 mg.

• El diclofenaco está disponible en combinación con misoprostol, un análogo de PGE1; esta combinación conserva la eficacia del diclofenaco, y reduce la frecuencia de úlcera Gl y erosiones.

• Una formulación de gel a 3% está indicada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica.

Efectos adversos 

• Produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20% .

• La elevación de las transaminasas hepáticas >3 veces el límite normal, que indica daño hepático.

Indometacina 

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• Es un derivado del indol metilado

• Indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo.

• Es un potente inhibidor no selectivo de las COX.
  

ADME.

• La indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad.

• Las Cp max se producen 1-2 h.

• Concentración en líquido sinovial es igual a la del plasma al cabo de las 5 h.

• La t1/2 alrededor de 2.5 h.

Usos terapéuticos 

• Casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico.

• Una formulación IV de indometacina es una prueba para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros.

• El cierre exitoso en más de 70% de los neonatos.

Efectos adversos 

• (35-50%) de pacientes que recibe indometacina experimenta reacciones adversas.

• Los eventos adversos Gl son comunes y pueden ser fatales diarrea, asociada con lesiones ulcerativas del intestino.

• El efecto sobre el CNS es la cefalea frontal grave.

• Causa mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental.

• Convulsiones, depresión grave, psicosis, alucinaciones y suicidio.

Sulindaco 

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• El sulindaco es un congénere de la indometacina. 

• Actividad antiinflamatoria reside en su metabolito de sulfuro.

• El sulindaco se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa. 
  

• La dosis para adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día.
  
  

Etodolaco 

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• Es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2

• Una sola dosis oral (200-400 mg) de etodolaco proporciona analgesia posoperatoria que dura de 6-8 h.

• El etodolaco es efectivo en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y el dolor leve, es uricosúrico. 
  

Tolmetina 

• Aprobada para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante.

• Dosis recomendadas de tolmetina para adultos (200-600 mg tres veces/d)

Ketorolaco 

• Es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como antiinflamatorio.

• El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo y puede administrarse por vía oral, IV, IM o intranasal.

• Las dosis típicas son 30-60 mg (IM), 15-30 mg (IV), 10-20 mg (oral) y 31.5 mg (IN).

• Los pacientes pediátricos de entre 2 y 16 años pueden recibir una sola dosis IM (1 mg/kg hasta 30 mg) o IV (0.5 mg/kg hasta 15 mg) de ketorolaco para el dolor agudo grave.

Nabumetona 

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• Aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis.

• Se asocia con dolor abdominal inferior espasmoso (12%) y diarrea (14%).

• Otros efectos secundarios incluyen salpullido (3-9%); dolor de cabeza (3-9%); mareos (3-9%); acidez estomacal, tinnitus y prurito (3-9%
  

Derivados de ácido propiónico

• Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina.

Mecanismo de acción 

• Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID.

• El naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, eficacia mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina.

Ibuprofeno 

ADME

• Se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína

• Se somete a metabolismo hepático (90% se metaboliza a hidroxilatos o carboxilatos)

• Tiene excreción renal de los metabolitos.

• La t1/2 es de alrededor de 2 h.

• Ibuprofeno y sus metabolitos cruzan muy fácil la placenta. 

Efectos adversos

• El ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico y la indometacina.

• 5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios Gl. 

• Los efectos adversos menos frecuentes erupciones (3-9%), trombocitopenia (<1%), cefalea (1-3%), mareos (3-9%), visión borrosa (<1%) ambliopía tóxica (<1%), retención de líquidos (1-3%) y edema (1-3%).

Naproxeno 

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• El naproxeno 200-500 mg de naproxeno como suspensión oral y supositorios.

• Combinaciones de dosis fijas con pseudoefedrina, difenhidramina, esomeprazol y sumatriptán.

• El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la  dismenorrea primaria, la tendinitis, la bursitis y la gota aguda.
  

ADME

• Se absorbe vía oral. 

• Vía rectal lento.

• Se une (99%) a las proteínas plasmáticas 

• La t1/2 9 a 25 h.

• Deben prescribirse dosis bajas en los ancianos.

Efectos adversos 

• 1 a 10% de los pacientes que toman naproxeno experimentan efectos Gl adversos que incluyen acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis.

• Los efectos secundarios sobre el CNS incluyen somnolencia (3-9%), dolor de cabeza (3-9%), mareos (<9%), vértigo y depresión.

• Otras prurito lumbar (3-9%) y diaforesis.

Fenamatos 

• Los fenamatos (ácidos antranílicos) incluyen ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico.

• Las propiedades farmacológicas de los fenamatos corresponden a las de los NSAID.

• El ácido mefenámico y meclofenamato de sodio se usan en el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, y artritis reumatoide y osteoartritis.

Ácidos eólicos ( oxicams) 

• El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 más prolongada.

• El meloxicam muestra selectividad COX-2 comparables a celecoxib.

• Principal ventaja de estos compuestos es su larga t1/2.

Piroxicam

• El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, Independientemente de su capacidad para inhibir la COX antiinflamatoria, que incluyen la inhibición de la proteoglucanasa y la colagenasa en el cartílago. 

• Para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis.

ADME.

• La dosis diaria habitual es de 20 mg.

• Se absorbe via oral y se somete a recirculación enterohepática.

• t1/2 casi 50 h.

• Los niveles sanguíneos en estado estable se alcanzan en 7-12 días. 5% del fármaco se excreta en la orina sin cambios.

• Conjugado glucurónido es el 60% del fármaco excretado en la orina y las heces.

Efectos adversos 

• Asociado con más reacciones cutáneas graves y Gl que otros NSAID no selectivos.

• Se usa para el tratamiento del dolor agudo (a corto plazo) y la inflamación.

Meloxicam

• Uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil.

• La dosis recomendada es de 7.5-15 mg una vez al día.

• Tiene algo de selectividad de la COX-2

• Existe lesión gástrica significativa en comparación con el piroxicam (20 mg/d)

Propósito de NSAID desarrollados selectivos de COX -2

Celecoxid

 

ADME

• Se une a las proteínas plasmáticas.

• Se excreta como ácido carboxílico y metabolitos glucurónidos en la orina y las heces.

• La t1/2 11 h.

• Suele administrarse una o dos/día durante el tratamiento crónico.

Usos terapéuticos 

• Dolor agudo para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria.

• La dosis recomendada para tratar la osteoartritis es de 200 mg/d como dosis única o dividida en dos dosis.

• En artritis reumatoide, la dosis es de 100-200 mg dos veces al día.

Efectos adversos 

• Riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular

• Los efectos atribuidos a la inhibición de la producción de PG en el riñón (hipertensión y edema)

• Pierden su ventaja Gl cuando se usan junto con ácido acetilsalicílico. 

• Puede retrasar la curación de fracturas y la de tendón a hueso.

Etoricoxib

Un inhibidor selectivo de la COX-2 con selectividad sólo después de lumiracoxib.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad 

• La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune 

• Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), por otra parte, reducen la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide y retardan la progresión de la destrucción del tejido artrítico.

Farmacoterapia de la gota 

• La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal.

• El ácido úrico, el producto final del metabolismo de la purina, es relativamente insoluble en comparación con su hipoxantina y los precursores de xantina, y niveles normales de urato en suero (∼5 mg/dL, o 0.3 mM) se acerca al límite de solubilidad.

Colchicina

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  Fuente:https://www.laboratoriochile.cl/wp-content/
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  La colchicina es uno de los tratamientos disponibles más antiguos para la gota aguda. La colchicina se considera una terapia de segunda línea porque tiene una ventana terapéutica estrecha y una alta tasa de efectos secundarios, particularmente en dosis más alta.
  

Mecanismos de acción 

• Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y huso (un efecto compartido con los alcaloides de la vinca). La polimerización de los microtúbulos por colchicina reduce el reclutamiento de neutrófilos para tejido inflamado y adhesión de neutrófilos.

• La colchicina limita la activación del NALP3 inducido por cristales de urato monosódico y la formación posterior de IL-1/ß e IL-18. Este mecanismo puede explicar su actividad terapéutica en la fiebre mediterránea y otras enfermedades inflamatorias.

ADME

• La absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación.

• Se desconoce el metabolismo exacto de la colchicina en humanos, pero los estudios in vitro indicaron que puede sufrir desmetilación oxidativa por CYP3A4; también puede estar involucrada la glucuronidación.

• La t1/2 plasmática de colchicina es de alrededor 31 h.

Gota aguda 

• La colchicina alivia los ataques agudos de gota.

• Es eficaz en alrededor dos tercios de los pacientes si se administra dentro de las 24 h del comienzo del ataque.

• El dolor, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyen en 12 h y desaparecen por completo en 48-72 h

• Los pacientes con disfunción renal o hepática grave y los pacientes que reciben diálisis no deben recibir ciclos de terapia repetidos con más frecuencia que cada dos semanas.

Prevención de la gota aguda 

La colchicina se usa en la prevención de la gota recurrente, en particular, en las etapas iniciales de la terapia antihiperuricemia. La dosis típica para la profilaxis en pacientes con función renal y hepática normal es de 0.6 mg por vía oral 3 o 4 días por semana para pacientes que tiene menos de 1 ataque por año, 0.6 mg al día para pacientes que tienen más de 1 ataque por año , y 0.6 mg hasta dos veces al dia para cientes que tienen ataques graves. 

Alopurinol

Historia

• El alopurinol desde un inicio se sintetizó como un agente antineoplásico candidato pero se encontró que carecía de actividad antineoplásica. Es un inhibidor de XO que fue útil clínicamente para el tratamiento de gota.
• El alopurinol inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina y xantina.

Mecanismo de acción 

• Tanto el alopurinol como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina), reducen la producción de urato mediante la inhibición del XO, que convierte la xantina en ácido úrico.

• El alopurinol también es un sustrato para XO; el producto de esta reacción, el oxipurinol, también es un inhibidor no competitivo de la enzima.

• En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico.

ADME

• El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60- 90 minutos.

• Alrededor de 20% se excreta en las heces en 48-72 h, probablemente como fármaco no absorbido, y 10-30% se excreta inalterado en la orina.

Usos terapéuticos 

• El alopurinol está disponible para uso oral e intravenoso. El fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato. El objetivo de la terapia es reducir las concentraciones de ácido úrico en el plasma.

• El alopurinol también es útil para reducir las altas concentraciones plasmáticas de ácido úrico en pacientes con síndrome de Lesch- Nyhan (designación huérfana) y, por tanto, previene las complicaciones derivadas de la hiperuricemia.

Febuxostat

• El febuxostat es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.

Mecanismo de acción 

• El febuxostat es un inhibidor no purínico de XO. A diferencia del oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol, que inhibe la forma reducida de XO, el febuxostat forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.

Uso terapéutico 

• El febuxostat está aprobado para pacientes hiperúricos con ataques de gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Está disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg. Una dosis de 40 mg/d de febuxostat redujo el ácido úrico en suero a niveles similares a 300 mg/d de alopurinol.

Eventos adversos

• Las reacciones adversas más comunes en los estudios clínicos fueron anomalías en la función hepática, náuseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea. Debe controlarse con periodicidad la función del hígado. Se observó con frecuencia un aumento en las erupciones de gota después del inicio de la terapia, debido a la reducción en los niveles séricos de ácido úrico que provocan la movilización de uratos. 

Agentes uricosúricos 

• Aumentan la excreción de ácido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subexcretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos. El urato es filtrado, secretado y reabsorbido por los riñones. La reabsorción es sólida, la cantidad neta excretada es de alrededor de 10% de la filtrada.

• El URAT- 1 intercambia el urato por un anión orgánico como lactosa o nicotinato o un anión inorgánico como el cloruro. Los uricosúricos, como probenecid, benzbromarona y losartán, compiten con urato por el transportador, e inhiben así su reabsorción a través del sistema intercambiador de urato-anión. El transporte es bidireccional y, dependiendo de la dosis, un medicamento puede disminuir o aumentar la excreción de ácido úrico.

Probenecid 

• El probenecid es un derivado de ácido benzoico altamente soluble en lípidos (pKa 3.4).
  

Inhibición del transporte de ácidos orgánicos 

• Las acciones del probenecid se limitan en gran medida a la inhibición del transporte de ácidos orgánicos a través de las barreras epiteliales. E

Inhibición del transporte de sustancias diversas 

• El probenecid inhibe la secreción tubular de varios medicamentos, como el metotrexato y el metabolito activo del clofibrato.

• El probenecid inhibe la transformación de 5-HIAA y otros metabolitos acídicos de las monoaminas cerebrales del CSF al plasma.

• El probenecid se usa terapéuticamente para elevar y prolongar los niveles plasmáticos ẞ-lactámicos.

ADME

• El probenecid se absorbe por completo después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h.

• La t1/2 del fármaco en plasma depende de la dosis y varía de  menos de 5 a más de 8 h.

Efectos adversos

El probenecid es bien tolerado. Es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en aquellos con creatinina de menos de 50 mL/min. Las reacciones de hipersensibilidad en general son leves y ocurren en 2-4% de los pacientes. La sobredosis sustancial con probenecid produce estimulación del CNS, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.

Benzbromarona

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La benzbromarona es un potente agente uricosúrico. Es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal. La hepatotoxicidad reportada en conjunción con su uso ha limitado su disponibilidad. El medicamento se absorbe de manera fácil después de la ingestión oral; los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en más o menos 4 h.

Lesinurad

• El lesinurad está aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO (xantina oxidasa) en el tratamiento de la hiperuricemia.

Mecanismo de acción 

• El lesinurad inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.

ADME

El lesinurad se absorbe de manera rápida después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad de casi 100%. Se en gran medida a la albúmina plasmática y a otras proteínas plasmáticas (<98%). La t1/2 de eliminación es de aproximadamente 5 h (espacio libre 6 L/h). La principal enzima metabolizante es CYP2C9. El lesinurad (30% sin cambios) y sus metabolitos se excretan en la orina (>60% de la dosis) y las heces. El deterioro renal aumenta la exposición y no se debe utilizar la lesión cuando la función renal está muy reducida (estimación de depuración de creatinina <45 mL/min).

Usos terapéuticos 

El lesinurad (200 mg/d) se comercializa para el tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO. No debe usarse para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática o como monoterapia. 

Efectos adversos

El lesinurad ha sido etiquetado con una advertencia de recuadro negro debido al riesgo de insuficiencia renal aguda que es más común cuando se usa sin un inhibidor de XO. Se observaron aumentos en los niveles de creatinina bacteriana (1.5 a 2 veces) con una frecuencia de más o menos 4% durante la terapia de combinación y 8% durante la monoterapia. Se produjo insuficiencia renal en menos del 1% de los pacientes durante la terapia de combinación y aproximadamente 9% durante la monoterapia.

Bibliografía: Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. (13e ed.). (2017). Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman.