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 Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte I

Objetivo del contenido: Establecer pautas de tratamiento óptimas para el uso de AINEs en la farmacoterapia de la gota, considerando factores como la dosis, la duración del tratamiento y la monitorización de los efectos adversos.

Fuente:https://www.infobae.com/america/mexico/2022/09/30/que-es-la-gota-la-enfermedad-que-tiene-amlo-y-cuales-son-sus-sintomas/

Video explicativo: https://youtu.be/msIv9sM2Od4?si=uHhv6A3_Wh3HjBIz

- (NSAID) utilizados para tratar la inflamación, el dolor y la fiebre y para hiperuricemia y gota.
- Los NSAID actúan mediante la inhibición las enzimas prostaglandina (PG) G/H sintasa, conocidas como ciclooxigenasas (COX).

-La inhibición de la COX-2 es mediadora de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los NSAID.

-Las reacciones adversas son, causadas por la inhibición de COX-1 y COX-2 en el tracto gastrointestinal, el riñón y el sistema cardiovascular.

- El ácido acetilsalicílico es el único inhibidor irreversible de las enzimas COX en el uso clínico.

- NSAID se unen a las COX de manera reversible y actúan compitiendo directamente con el ácido araquidónico (AA) en el sitio activo de COX-1 y COX-2.

- El acetaminofén (paracetamol) es efectivo como agente antipirético y analgésico en dosis típicas que inhiben parcialmente la COX; es antiinflamatorio débil.

- Los inhibidores selectivos de COX-2 (celecoxib, etoricoxib).

 Inflamación, dolor y fiebre

Fuente:https://www.misistemainmune.es/enfermedades-sistema-inmunitario
/inflamatorias/inflamacion-las-dos-caras-de-una-misma-moneda

Inflamación:  En algunas situaciones y enfermedades, la inflamación se acentúa y persiste  sin beneficio aparente e incluso con graves consecuencias (p. ej., hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica).

La respuesta inflamatoria se caracteriza por:

•  Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.

•  Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.

•  Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.

•  Moléculas que intervienen en el inicio inflamatorio resolución del proceso

•  Histamina, bradicinina, 5HT, prostanoides, LT, PAF y una serie de citosina.

•  La PGE2 y la prostaciclina (PGI2) son los principales prostanoides que median la inflamación.

•  Aumentan el flujo sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos

•  La PGD2, producto de mastocitoma contribuye a la inflamación en las respuestas alérgicas, en el pulmón.

•  La PGE2 y TxA2 mejoran la quimioatracción de leucocitos y la adhesión endotelial.

Perspectiva histórica

El paracetamol se usó por primera vez en medicina por von Mering en 1893. ganó popularidad después de 1949.

Dolor

Fuente:https://impulso06.com/dolor-agudo-versus-dolor-cronico
-diferencias-y-estrategias-de-tratamiento/

- Los nociceptores, terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por calor, ácidos o presión.

- Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

- Estos mediadores están la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso), LT y PG.

- Las PGE2 y PG12 reducen el umbral a la estimulación de nociceptores, lo cual causa sensibilización periférica.

- La PGE2 centralmente activa también la PGD2, PG12 y PGF2a contribuyen a la sensibilización central, causan hiperalgesia y alodinia en parte por desinhibición de las vías glicinérgicas.

Fiebre 

Fuente:https://www.medicosatudomicilio.cl/imagenes/blog/fiebre.jpg

• El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal.

• Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad.

• PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores EP3 y en neuronas EP1 termosensibles activa el hipotálamo para elevar la temperatura corporal

• Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la COX-2 dependiente de la síntesis de PGE2.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos - aine 

• Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos de COX-2.

• NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX.

• El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isoenzimas en el canal de unión al AA.

• El acetaminofén, que es antipirético y analgésico, actúa como un inhibidor reversible. no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.

• Suelen absorberse bien por vía oral, se unen en alto grado a proteínas plasmáticas.

• Son excretados por filtración glomerular o por secreción tubular.

• Se acumulan en sitios de inflamación, donde el pH es más bajo.

• NSAID selectivos de COX-2 tienen un grupo lateral voluminoso, que se alinea con una gran bolsa lateral el canal de unión AA de COX-2.

Mecanismo de acción

Inhibición de la ciclooxigenasa 

- Capacidad para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, conocida como PG G/H sintasa.

- Esta enzima convierte AA en PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG.

- La COX-1, expresada en la mayoría de las células, es la fuente dominante de prostanoides en la homeostasis, hemostasia.

-COX-2, inducida por citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuente más importante de formación de prostanoides en la inflamación y en el cáncer.

Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico 

- El ácido acetilsalicílico acetila las subunidades catalíticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente la actividad de la COX.

- La acción del ácido acetilsalicílico es notable en las plaquetas, que, al ser anucleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas.

- Por tanto, las consecuencias de la inhibición de COX-1 de la plaqueta persisten durante la vida de esta.

- La inhibición de la formación de TxA2 de la COX-1 de la plaqueta toma 8-12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para recuperarse por completo.

- El ácido acetilsalicílico acetila serina de la COX-1, El residuo de acetilo impide la unión de AA al sitio activo de la enzima e impide la capacidad de la enzima para hacer PG.

Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2 

- El uso crónico de los NSAID está limitado por su poca tolerancia GI.

- Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen mejor tolerancia GI

- Seis de estos inhibidores de COX-2, los coxibs, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib.

-Coxibs han sido restringidos por su perfil adverso de riesgo cardiovascular

- El celecoxib es actualmente el único inhibidor de COX-2 autorizado compuestos antiguos de NSAID como el diclofenaco, Ketorolaco, meloxicam y la nimesulida muestra la selectividad para la COX-2.

ADME 

Absorción: Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión oral las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h.

- El consumo de alimentos puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (fenoprofeno, sulindaco).

- Los antiácidos, en terapia de NSAID, varían el retraso de la absorción.

- Diclofenaco, nabumetona se someten al primer paso o a la eliminación presistémica.

- El ácido acetilsalicílico comienza a acetilar las plaquetas en minutos.

Distribución: Unidos a las proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina.

-Alcanzan concentraciones suficientes en el CNS para tener un efecto analgésico central.

- El celecoxib es en particular lipófilo y se mueve muy fácil en el CNS.

Metabolismo y excreción 

- La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID.

- La t1/2 plasmática varía entre fármacos.

- El ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una t1/2 de 1-4 h 

- Piroxicam es de casi 50 h.

- El naproxeno tiene una duración larga, pero una t1/2 entre 9 a 25 h.

- El paracetamol, después de una sobredosis se saturan las principales vías metabólicas y pueden formarse concentraciones de NAPQI hepatotóxicas 

- NSAID no se recomiendan en enfermedad hepática o renal avanzada.

- Los NSAID no suelen eliminarse mediante hemodiálisis; el ácido salicílico es una excepción.

Usos terapéuticos 

- Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que solo es antipirético y analgésico.

Inflamación: Sintomático del dolor y la inflamación ada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis aptoide y la osteoartritis.

- NSAID aprobados para el tratamiento de espondilitis anquilosante y la gota.

- La coadministración de NSAID puede reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el dolor y reducir la probabilidad de los efectos adversos de los opiáceos.

- Los NSAID Son en particular efectivos cuando la inflamación ha causado la sensibilización de la percepción del dolor, el dolor que surge de las vísceras huecas no suele aliviarse.

- Se usan comúnmente para tratar los ataques de migraña y se pueden combinar con medicamentos como los triptanos o con antieméticos para las náuseas.

Fiebre: Reservada para pacientes en quienes la fiebre en sí misma puede ser perjudicial.

Sistema circulatorio fetal 

 Fuente:https://www.stanfordchildrens.org/
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- Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial

- La indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID han sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada.

Cardioprotección 

- El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y a la consecuente inhibición.

- La supresión de la formación de TxA2 plaquetario es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

- El ácido acetilsalicílico reduce en 20-25% el riesgo de eventos vasculares.

Otros usos clínicos 

Mastocitosis sistémica: Es una condición en la cual hay exceso de mastocitos en la médula ósea, el sistema reticuloendotelial, el sistema Gl, los huesos y en la piel.

-En pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2 liberada de los mastocitos es el principal mediador de episodios graves de rubor, vasodilatación e hipotensión.

- Este efecto de la PGD2 es resistente a los antihistamínicos, ácido acetilsalicílico o ketoprofeno (uso fuera de etiqueta) puede ser beneficioso en pacientes con altos niveles urinarios de PGD que tienen enrojecimiento y angioedema.

- Sin embargo, los NSAID pueden causar la desgranulación de los mastocitos, antes de iniciar los NSAID se debe establecer el bloqueo con los antagonistas del receptor de histamina.

Tolerabilidad a la niacina 

- Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera efectiva los niveles de colesterol sérico, disminuyen las LDL y aumentan la HDL.

- La niacina induce el enrojecimiento facial intenso mediado en gran medida por la liberación de PGD2 de la piel; puede inhibirse con ácido acetilsalicílico

Fuente:https://www.frontiersin.org/files/Articles/908655/fped-
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Síndrome de Bartter: Serie de trastornos raros caracterizados por alcalosis metabólica hipoclorémica, hipocaliémica, con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.

- Los principales síntomas son fatiga, debilidad muscular, diarrea y deshidratación.

- La COX-2 renal se induce y aumenta la biosíntesis de PGE2.

- El tratamiento con indometacina, combinada con el potasio y la espironolactona, se asocia con una mejoría en los trastornos bioquímicos y de los síntomas.

Quimioprevencion del cancer 

- El uso diario de ácido acetilsalicílico se asocia con una deficiencia de 24% en la incidencia de cáncer de colon. 

- Los NSAID se han usado en pacientes con poliposis adenomatosa familiar.

Efectos adversos de la terapia con NSAID

- Los NSAID están etiquetados con una advertencia de caja negra relacionada con los riesgos cardiovasculares.

- Contraindicados después de la cirugía de revascularización coronaria.

Gastrointestinal:Los síntomas más comunes son GI (-40%), dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea.

Fuente:https://ultralaboratorios.com.mx/wp-content/
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- Hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras, 30-50% de las personas que usan NSAID con regularidad. - Riesgo es alto en aquellos con infección por Helicobacter pylori, consumo de alcohol, lesión de la mucosa, el uso de glucocorticoides. 

- Los inhibidores selectivos de COX-2 son menos propensos a inducir úlceras gástricas.
- Los inhibidores selectivos de COX-2 son menos propensos a inducir úlceras gástricas.

- Estos eicosanoides inhiben la secreción de ácido por el estómago, mejoran el flujo sanguíneo de la mucosa y promueven la secreción del moco. 

- La administración de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de H2 en combinación con NSAID reduce la tasa de ulceración duodenal.

Cardiovascular

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-Inhibidores de COX-2 deprimen la formación de PG12 pero no inhiben la formación de TxA2 en plaquetas catalizada por COX-1.

- La PG12 inhibe la agregación de plaquetas y restringe el efecto de los estímulos protrombótico y aterogénico por TxA2.

- La PG12 renal y la PGE2 formadas por COX-2 contribuyen homeostasis de la presión arterial.

- La eliminación de COX-2 en la vasculatura acelera la respuesta a estímulos trombóticos y aumenta la presión sanguínea inhibición de la COX-2 en humanos deprime la síntesis de PG12 celecoxib, valdecoxib y rofecoxib revelaron un aumento en la incidencia de infarto del miocardio, ictus y muerte vascular.

- Los NSAID con selectividad para COX-2 deben reservarse para pacientes con alto riesgo de complicaciones Gl. se debe prescribir la dosis más baja posible durante el periodo más breve posible.

Presión arterial y eventos adversos renales 

- 5% de los usuarios regulares con NSAID desarrollen hipertensión. 

-Las complicaciones hipertensivas son más comunes en pacientes tratados con COX-2 selectivas

- Los NSAID perjudican la inhibición inducida por PG de la reabsorción de Cl- y de la acción de la hormona antidiurética, que puede resultar en la retención de sal y agua.

Nefropatia analgesica: La nefropatía por analgésicos es una condición de insuficiencia renal lentamente progresiva, con disminución de la capacidad de concentración del túbulo renal y piuria estéril.

- Los factores de riesgo son el uso crónico de altas dosis de combinaciones de NSAID 

El embarazo:  La expresión de COX-2 miometrial y los niveles de PGE2 y PGF2 aumentan en el miometrio durante el trabajo de parto.

Hipersensibilidad: Los síntomas de hipersensibilidad van desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y asma bronquial, edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y choque.

Resistencia al ácido acetilsalicílico: Todas las formas de ineficacia del tratamiento con ácido acetilsalicílico se han denominado en conjunto resistencia al ácido acetilsalicílico.

Hepatotoxicidad: La lesión hepática ocurre en 17% de los adultos con sobredosis de paracetamol.

- LONGAPO no se recomiendan en la enfermedad hepática o renal.

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Síndrome de Reye: El síndrome de Reye, una enfermedad grave y a menudo mortal, se caracteriza por el inicio agudo de encefalopatía, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y otras vísceras.

- Asociación con el síndrome de Reye, el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y en jóvenes <20 años con fiebre asociada a enfermedad viral. 

Interacciones farmacológicas 

NSAID concomitantes y ácido acetilsalicílico de baja dosis: NSAID con una dosis baja de ácido acetilsalicílico esta combinación aumenta significativamente la probabilidad de eventos adversos Gl 

-La ocupación previa de la COX-1 plaquetaria por el NSAID impide el acceso del ácido acetilsalicílico a su objetivo de acetilación y prevenir la inhibición irreversible de la función. de las plaquetas.

Otras interacciones de medicamentos 
Uso pediátrico y geriátrico 

Usos terapéuticos en niños 

- Incluyen fiebre (paracetamol, ibuprofeno) 

- Dolor (paracetamol, ibuprofeno)

- Dolor posoperatorio (inyección de ketorolaco [dosis única])

- Trastornos inflamatorios, artritis juvenil (celecoxib, Ketorolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, tolmetina) 

- La enfermedad de Kawasaki (dosis altas de ácido acetilsalicílico fuera de la etiqueta). 

Fuente:https://www.goredforwomen.org/-/media/Images/Health-
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Enfermedad de Kawasaki: Se usan altas dosis de ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/d) para tratar a los niños durante la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki, sigue una terapia antiplaquetaria de dosis baja en la fase subaguda.

Farmacocinético en niños 

- La biodisponibilidad sistémica de las formulaciones del paracetamol rectal en neonatos y bebés prematuros es más alta que en pacientes mayores.

- La depuración del paracetamol se reduce en neonatos prematuros Por tanto, los intervalos de dosificación del paracetamol deben extenderse (8-12 h) o las dosis diarias deben reducirse para evitar la acumulación y la toxicidad hepática. 

Farmacocinética en ancianos: La depuración de NSAID se reduce en los ancianos debido a los cambios en el metabolismo hepático y la depuración de creatinina oxidativo.

- Los NSAID con una prolongada t1/2 y metabolismo Apicom, tenoxicam, celecoxib) tienen Cp elevadas en pacientes de edad avanzada.

Bibliografía: Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. (13e ed.). (2017). Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman.