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 Antiarrítmicos

Objetivo del contenido: Describir el uso eficaz de fármacos antiarrítmicos con el fin de prevenir y tratar arritmias cardíacas, reducir el riesgo de complicaciones asociadas, y mejorar la calidad de vida.

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Principios de la electrofisiología cardíaca

El flujo de iones a través de las membranas celulares genera las corrientes que dan origen a los potenciales de acción cardíacos. Los factores que determinan la magnitud de las corrientes individuales y su modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo desde la despolarización o presencia de ligandos específicos. La mayoría de antiarrítmicos afectan más de una corriente de iones, y muchos ejercen efectos secundarios como la modificación de la contractilidad cardiaca o la función autónoma del sistema nervioso.

La célula cardíaca en reposo: una membrana permeable a K+

Los iones se mueven a través de la membrana por canales iónicos específicos. La célula cardíaca normal en reposo mantiene un potencial transmembrana de 80-90 mV negativos, que se establece por bombas, especialmente la Na+ K+ ATPasa, y cargas aniónicas fijas dentro de las células. En una célula en reposo los canales de sodio se cierran, por lo que estos iones no entran. Por el contrario, el canal de potasio permanece abierto, lo que permite su movimiento libre por la membrana. Para cada ion existe un potencial de equilibrio en el que no hay una fuerza impulsora neta que mueva el ion.

Potencial de acción cardiaco

El principal determinante de la morfología y duración del potencial de acción cardíaco es la corriente a través de canales iónicos activados por voltaje. Los canales son complejos que consisten en una estructura transmembranario formadora de poros, así como subunidades ẞ y otras auxiliares. En respuesta a los cambios de potencial los canales sufren cambios conformacionales, que permiten o impiden el flujo de iones a través del poro conductor.

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Para iniciar un potencial de acción el miocito en reposo se despolariza por encima de un umbral, a través de uniones estrechas con un miocito vecino. Luego de esto se permite la entrada de hasta 10 iones Na+ que dura alrededor de un milisegundo, luego de lo que el canal se cierra. En condiciones normales los canales de Na+ una vez Inactivados no pueden reabrirse mientras no se reanude la conformación cerrada. A medida que la membrana celular se repolariza, el potencial de membrana negativo mueve las proteínas del canal de Na+ de la conformación inactivada a cerrada, a partir de la cual quedan disponibles nuevamente para abrir y despolarizar la célula. La relación entre la disponibilidad del canal de Na+ y el potencial transmembranario es un importante factor determinante de la conducción y refractariedad en muchas células. Los cambios en el potencial transmembranario generados por la corriente de entrada de Na+ produce, a su vez, una serie de aperturas de otros canales. Un mecanismo común por el cual los fármacos prolongan los potenciales de acción cardiaca y provocan arritmias es la inhibición de la corriente de un rectificador retardado específico, IKr, generada por la expresión de KCNH2 (anteriormente denominada HERG). La proteína del canal iónico-generada por la expresión de KCNH2 se diferencia de otros canales de iones por tener importantes características estructurales que la hacen mucho más susceptible al bloqueo farmacológico.

Mecanismos de las arritmias cardiacas

Una arritmia es, por definición, una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos. La falla en la iniciación de los impulsos, en el nódulo sinusal, puede dar lugar a ritmos cardiacos lentos (bradiarritmias), mientras que la falla en la propagación normal de los potenciales de acción desde la aurícula al ventrículo resulta en la caída de los latidos (comúnmente conocido como bloqueo cardiaco) y generalmente refleja una anormalidad en el nódulo AV o en el sistema de His-Purkinje. Los ritmos cardiacos anormalmente rápidos (taquiarritmias) son problemas clínicos comunes que pueden tratarse con medicamentos antiarrítmicos. Se han identificado tres mecanismos subyacentes principales: automaticidad mejorada, automaticidad desencadenada y reingreso.

Automaticidad mejorada

La automaticidad mejorada puede ocurrir en las células que normalmente muestran despolarización diastólica espontánea el seno y los nódulos AV y el sistema de His-Purkinje La estimulación adrenérgica ẞ, la hipocalemia y el estiramiento mecánico de las células del músculo cardiaco aumentan la pendiente de la fase 4 y así aceleran el ritmo del marcapasos, mientras que la acetilcolina reduce la frecuencia del marcapasos tanto mediante la disminución de la pendiente de la fase 4 como por hiperpolarización.

Reentrada

La reentrada ocurre cuando un impulso cardiaco viaja por una vía de forma tal que regresa a su sitio original y lo reactiva, perpetuando así la reactivación rápida independiente de la función del nódulo sinusal normal. Los aspectos clave que permiten la excitación de reentrada son: una vía; la heterogeneidad de las propiedades electrofisiológicas, principalmente la refractariedad, a lo largo de la vía, y la conducción lenta. 

Reentrada definida anatómicamente

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Con cada despolarización del nódulo sinusal, los impulsos pueden excitar el ventrículo a través de las estructuras normales (nódulo AV) o la vía accesoria, y esto a menudo resulta en un complejo QRS inusual y característico en el ritmo sinusal normal. Es importante destacar que las propiedades electrofisiológicas del nódulo AV y las vías accesorias son diferentes: las vías accesorias por lo general consisten en tejido no nodular con periodos refractarios más largos y sin conducción de decremento. Este tipo de reentrada, denominado taquicardia reentrante AV, está determinado por lo siguiente:

1. La presencia de un circuito definido anatómicamente.

2. Heterogeneidad de la refractariedad entre las regiones del circuito.

3. Conducción lenta en una parte del circuito.

Mientras que los fármacos antiarrítmicos o la cardioversión eléctrica se utilizan para terminar la reentrada de forma aguda, la terapia primaria para la reentrada definida. anatómicamente es la ablación de radiofrecuencia porque su ruta constante a menudo posibilita la identificación y extirpación de segmentos críticos de esta vía de manera efectiva, con lo cual se cura al paciente y se evita la necesidad de una terapia medicamentosa a largo plazo. La ablación por radiofrecuencia se realiza a través de un catéter introducido al interior del corazón y requiere una convalecencia mínima.

Arritmias comunes y sus mecanismos

La herramienta principal para el diagnóstico de las arritmias es el ECG, a veces se usan enfoques más sofisticados, como la grabación en regiones específicas del corazón durante la inducción artificial de arritmias mediante técnicas de estimulación especializadas. Algunas arritmias, especialmente la VF, no se tratan farmacológicamente sino con cardioversión DC-la aplicación de corriente eléctrica en el pecho. Los ICD, dispositivos capaces de detectar la VF y de producir automáticamente una descarga de desfibrilación, se utilizan cada vez más en pacientes que se considera que tienen un alto riesgo de VF. A menudo se utilizan fármacos con estos dispositivos si los choques desfibrilantes, que son dolorosos, ocurren con frecuencia.

Mecanismos de acción de los fármacos antiarrítmicos

Los fármacos antiarrítmicos tienen, casi invariablemente, múltiples efectos en los pacientes, y sus acciones sobre las arritmias pueden ser complejas. Un medicamento puede modular otros blancos además de su sitio de acción principal. Los medicamentos pueden ser antiarrítmicos al suprimir el mecanismo iniciador o al alterar los circuitos de reentrada. En algunos casos, los fármacos pueden suprimir un iniciador, pero, no obstante, promover la reentrada.

Los fármacos pueden disminuir los ritmos automáticos al alterar cualquiera de los cuatro factores determinantes de la descarga espontánea de marcapasos:

1. aumento del potencial diastólico máximo

2. disminución de la pendiente de la fase 4

3. aumento del potencial de umbral

4. aumento de la duración del potencial de acción

La adenosina y la acetilcolina pueden aumentar el potencial diastólico máximo y los bloqueadores ẞ pueden disminuir la pendiente de la fase 4. El bloqueo de los canales de Na+ o Ca2+ generalmente da como resultado un umbral alterado, y el bloqueo de los canales de K+ cardiaco prolongan el potencial de acción.

Los fármacos antiarrítmicos pueden suprimir las arritmias ocasionadas por DAD o EAD mediante dos mecanismos fundamentales:

1. Inhibición del desarrollo de despolarizaciones posteriores.

2. Interferencia en la corriente de entrada (generalmente a través de los canales de Na+ o Ca2+), que es responsable del trazo ascendente.

Las arritmias causadas por DAD (es decir, debido a toxicidad digitálica o CPVT) pueden ser inhibidas por el verapamilo (que bloquea el desarrollo de DAD al reducir el influjo de Ca2+ en la célula, lo que disminuye la carga de Ca2+ en el SR, y la probabilidad de liberación espontánea de Ca2+ en el SR) o por fármacos bloqueadores de los canales de Na+, que elevan el umbral requerido para producir el trazo ascendente anormal. En la CPVT, la combinación de RyR2 y el bloqueo del canal de Na+ por agentes como flecainida o propafenona son más eficaces que el verapamilo. Del mismo modo, en las arritmias relacionadas con latidos, desencadenados por EAD se utilizan dos enfoques. Los EAD pueden inhibirse acortando la duración del potencial de acción.

En la reentrada anatómicamente determinada, los medicamentos pueden poner fin a la arritmia bloqueando la propagación del potencial de acción. Los corazones propensos a arritmia a menudo muestran una anatomía e histología anormales, fibrosis notablemente realzada, y algunas evidencias que sugieren que las intervenciones antiinflamatorias o anti fibróticas podrían ser antiarrítmicas al prevenir estos cambios.

Clasificación de los fármacos antiarrítmicos

La clasificación de los fármacos por las propiedades electrofisiológicas comunes enfatiza la conexión existente entre las acciones electrofisiológicas básicas y los efectos antiarrítmicos. Una forma alternativa de abordar la terapia antiarrítmica es intentar clasificar los mecanismos de la arritmia y luego dirigir el tratamiento medicamentoso al mecanismo electrofisiológico que tiene mayor probabilidad de terminar o prevenir la arritmia.

Fármacos antiarritmicos

En las últimas décadas han cambiado los patrones de prescripción, en parte porque son menos los proveedores que comercializan medicamentos más antiguos, como quinidina o procainamida, que por tanto son cada vez más difíciles de obtener, un problema para un pequeño número de pacientes que aún pueden beneficiarse del tratamiento.

- Adenosina

La adenosina es un nucleósido natural que se administra como un bolo intravenoso rápido para la terminación aguda de la arritmia supraventricular reentrante. La adenosina también se ha usado para producir hipotensión controlada durante. algunos procedimientos quirúrgicos y en el diagnóstico de enfermedad arterial coronaria. El ATP intravenoso parece producir efectos similares a los de la adenosina.

Efectos adversos

Los efectos adversos son de corta duración porque el medicamento se transporta a las células y se desamina muy rápido. La asistolia transitoria (ausencia de ritmo cardiaco en absoluto) es común pero usualmente dura menos de 5 segundos y de hecho constituye el objetivo de la terapia. La mayor parte de los pacientes sienten una sensación de plenitud toráxica y disnea cuando se les administran dosis. terapéuticas (6-12 mg) de adenosina.

- Amiodarona

La amiodarona ejerce múltiples efectos farmacológicos, ninguno de los cuales está claramente relacionado con sus propiedades supresoras de la arritmia. La amiodarona es altamente lipofílica, se concentra en muchos tejidos, y su eliminación es extremadamente lenta; por consiguiente, los efectos adversos se resuelven muy lentamente. Los ensayos con amiodarona oral han mostrado un modesto efecto beneficioso sobre la mortalidad después del infarto agudo de miocardio.

Efectos adversos

La hipotensión por vasodilatación y la depresión del rendimiento miocárdico son frecuentes con la forma intravenosa de amiodarona y pueden deberse en parte al solvente. Durante la terapia oral a largo plazo puede producirse contractilidad deprimida, pero es inusual. Los efectos adversos durante la terapia a largo plazo reflejan tanto el tamaño de la dosis diaria de mantenimiento como de la dosis acumulada, lo que sugiere que la acumulación en tejido puede ser la responsable.

Bretilio

El bretilio es un compuesto cuaternario de amonio que prolonga los potenciales de acción cardiaca e interfiere en la recaptación de noradrenalina por parte de las neuronas simpáticas.

Digoxina

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Efectos adversos

Debido al bajo índice terapéutico de los glucósidos cardiacos, su toxicidad es un problema clínico frecuente. Las manifestaciones habituales son arritmias, náuseas, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla. La concentración sérica elevada de los digitálicos, la hipoxia (p. ej., debido a una enfermedad pulmonar crónica) y las anomalías electrolíticas (como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) predisponen a los pacientes a las arritmias inducidas por los digitálicos.

- Disopiramida

La disopiramida ejerce efectos electrofisiológicos muy similares a los de la quinidina, pero los perfiles de los efectos adversos de ambos fármacos son diferentes. La disopiramida puede usarse para mantener el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular o VF.

Acciones farmacológicas y efectos adversos 

Las acciones electrofisiológicas in vitro de S- (+)-disopiramida son similares a los de la quinidina. El enantiómero R- (-) produce un bloqueo similar de los canales de Na+, pero no prolonga los potenciales de acción cardiaca. La disopiramida racémica no antagoniza los receptores a-adrenérgicos, pero ejerce acciones anticolinérgicas prominentes que son las responsables de muchos de sus efectos adversos.

- Dofetilida

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La dofetilida prolonga los potenciales de acción y el intervalo QT mediante un fuerte. bloqueo del canal IKr. También puede haber contribución al aumento de la corriente de Na+ tardía, probablemente debido a la inhibición de la fosfoinositol 3-cinasa, el medicamento prácticamente no tiene efectos farmacológicos extra cardiacos. La dofetilida es efectiva para mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular.

Efectos adversos

La torsades de pointes se produjo en 1-3% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos donde se aplicaron criterios estrictos de exclusión (p. ej., hipocalemia) y se utilizó la monitorización continua mediante ECG para detectar cualquier prolongación marcada del intervalo QT en el hospital. Otros efectos adversos no fueron más comunes que con el placebo durante los ensayos clínicos previos a la comercialización.

-Lidocaína

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La lidocaína es un anestésico local que también es útil en el tratamiento agudo por vía intravenosa de las arritmias ventriculares. Al administrarse lidocaína a todos los pacientes con sospecha de infarto de miocardio, se redujo la incidencia de VF. Sin embargo, la supervivencia al alta hospitalaria tendió a disminuir, quizás debido a un bloqueo cardiaco exacerbado por la lidocaína o a fallo cardiaco congestivo. Por tanto, este fármaco ya no suele administrarse a todos pacientes en unidades de cuidados coronarios.

Efectos adversos

Cuando se administra con rapidez una dosis grande de lidocaína intravenosa, pueden ocurrir convulsiones. Cuando las concentraciones plasmáticas del medicamento aumentan lentamente por encima del rango terapéutico, como puede ocurrir durante la terapia de mantenimiento, se observa con mayor frecuencia la ocurrencia de temblor, disartria y niveles de conciencia alterados. El nistagmo es un signo precoz de toxicidad por lidocaína.

- Magnesio

Se ha reportado que la administración intravenosa de 1-2 g de MgSO4 es efectiva para prevenir los episodios recurrentes de torsades de pointes, incluso si la concentración sérica de Mg2+ es normal.

- Mexiletina

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La mexiletina es un análogo de la lidocaína que se ha modificado para reducir el metabolismo hepático de primer pase y permitir la terapia oral prolongada. Sus acciones electrofisiológicas son similares a las de la lidocaína. El temblor y las náuseas, los principales efectos adversos relacionados con la dosis, se pueden minimizar tomando los fármacos con alimentos. La mexiletina sufre metabolismo. hepático, que es inducible por fármacos como la fenitoína.

- Procainamida

La procainamida es un análogo del anestésico local procaína. Ejerce efectos electrofisiológicos similares a los de la quinidina, pero carece de la actividad bloqueadora vagolítica y adrenérgica de la quinidina. La procainamida se tolera mejor que la quinidina cuando se administra por vía intravenosa.

- Propafenona

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La propafenona es un bloqueador de canales de Na+ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación del bloqueo. Algunos datos sugieren que, al igual que la flecainida, la propafenona también bloquea los canales de K+. Su principal efecto electrofisiológico consiste en disminuir la conducción en los tejidos de respuesta rápida. El medicamento se prescribe como un racemato; mientras que los enantiómeros no difieren en sus propiedades bloqueadoras de canales de Na+ , la propafenona S-(+) es un antagonista adrenérgico ẞ del receptor in vitro y en algunos pacientes la propafenona prolonga las duraciones de PR y QRS.

Efectos adversos

Los efectos adversos durante la terapia con propafenona incluyen la aceleración de la respuesta ventricular en pacientes con aleteo auricular, aumento de la frecuencia o gravedad de los episodios de taquicardia ventricular reentrante, exacerbación de la insuficiencia cardiaca y los efectos adversos del bloqueo adrenérgico ẞ, tales como bradicardia sinusal y broncoespasmo.

- Sotalol

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El sotalol es un antagonista no selectivo del receptor adrenérgico ẞ que también, prolonga los potenciales de acción cardiaca al inhibir el rectificador tardío y posiblemente otras corrientes de K+, el sotalol está aprobado para su uso en pacientes con taquiarritmias ventriculares y fibrilación o aleteo auricular. Los ensayos clínicos sugieren que es al menos tan eficaz como la mayoría de los bloqueadores de los canales de Na+ en el tratamiento de las arritmias ventriculares.

- Vernakalant

El vernakalant es un inhibidor de múltiples canales iónicos y prolonga los periodos refractarios auriculares sin afectar la refractariedad ventricular significativamente. El vernakalant intravenoso tiene una eficacia moderada en la terminación de la fibrilación auricular.

Bibliografía: Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. (13e ed.). (2017). Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman.