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 Farmacología pulmonar

Objetivo del contenido: Analizar los fármacos  inhaladas de acción rápida para pacientes con asma y EPOC, exacerbaciones agudas, mejorar la función pulmonar en episodios de crisis, y proporcionar un alivio sintomático inmediato, promoviendo así una mejor adherencia al tratamiento y una mayor calidad de vida.

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Video explicativo:https://youtu.be/cF64LHA5LkM?si=9mKhDzu7q5mUer3X 

• La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo.

Mecanismo del asma 

• El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2.

• El aumento en el número de los mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias es una característica del asma.

• Muchos de los síntomas del asma se deben a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y, por tanto, los broncodilatadores son importantes para aliviar los síntomas.

• Se caracteriza por la obstrucción variable del flujo de aire y, por lo general, muestra una buena respuesta terapéutica a broncodilatadores y corticosteroides. La gravedad del asma por lo común no cambia, por lo que los pacientes con asma leve rara vez progresan al asma grave y los pacientes con asma severa suelen tenerla desde el inicio.

Vías de administración de fármacos a los pulmones

• Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por vía oral o parenteral y también por inhalación. La elección depende del medicamento y de la enfermedad respiratoria.

Vía inhalada

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  La inhalación es el modo preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, particularmente para el asma y la COPD. Es la única forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secundarios sistémicos.
  

Tamaño de la partícula 

• El tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 µm de MMAD. Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen suspendidas y, por tanto, son exhaladas.

Dispositivos para el suministro

• Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI). Los medicamentos son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día reemplazado por un HFA que es "amigable con la capa de ozono". Estos dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan 50-200 dosis del medicamento.

Cámaras espaciadoras

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  Los dispositivos espaciadores de gran volumen entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias. superiores y el tamaño de las partículas, al permitir la evaporación del líquido propelente. Esto reduce la cantidad de fármaco que afecta a la orofaringe y aumenta la proporción inhalada hacia las vías respiratorias inferiores. Los dispositivos espaciadores también son útiles para administrar medicamentos inhalados a niños pequeños que no pueden usar un pMDI. Los niños de hasta 3 años de edad pueden usar un dispositivo espaciador equipado con una mascarilla facial.
  

Inhaladores de polvo seco

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  Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. A los niños menores de 7 años les resulta difícil usar un DPI. Los DPI se han desarrollado para administrar péptidos y proteínas, como la insulina, por vía sistémica, pero han demostrado ser problemáticos debido a la consistencia de la dosificación.
  

Nebulizadores

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  Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido. El medicamento nebulizado puede inspirarse durante la respiración del volumen circulante, y es posible administrar dosis mucho más altas de fármaco en comparación con un pMDI.
  

Vía oral

• Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto (generalmente en una proporción de aproximadamente 20:1), por lo que los efectos secundarios sistémicos son más comunes.

Vía parenteral

• La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto Gl. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas.

Broncodilatadores 

- Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma in vivo También previene la broncoconstricción (y de ese modo proporcionan bronco protección).

- Las tres clases principales de broncodilatadores que están en uso clínico en la actualidad son:

• Agonistas adrenérgicos ẞ2 (simpaticomiméticos).
• Teofilina (una metilxantina).
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).

Los corticosteroides, aunque mejoran gradualmente la obstrucción de las vías respiratorias, no tienen un efecto directo sobre la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y, por tanto, no son considerados broncodilatadores.

Agonistas adrenérgicos B2

• Los agonistas B2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elección en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente. Los agonistas ẞ sistémicos, de acción corta y no selectivos, como el isoproterenol (isoprenalina) o metaproterenol, sólo se deben usar como último recurso.

Modo de acción 

- La ocupación de receptores ẞ2 por agonistas da como resultado la activación de la vía Gs-adenililciclasa-CAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial. Los receptores ẞ2 se localizan en varias células diferentes de las vías respiratorias, donde pueden tener efectos adicionales. Los agonistas ẞ2 también pueden causar broncodilatación indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias. 

Estos mecanismos incluyen:

• Prevención de liberación de mediadores a partir de mastocitos pulmonares. humanos aislados (a través de receptores ẞ2).

• Prevención de la fuga microvascular y, por tanto, desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como histamina, LTD4 y prostaglandina D2.

• Aumento de la secreción de moco en las glándulas submucosas y del transporte. de iones a través del epitelio de las vías respiratorias (puede mejorar la eliminación mucociliar, revertir la eliminación defectuosa que se encuentra en el asma).

• Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas por la acción al nivel de los receptores presinápticos ẞ2 para inhibir la liberación de ACh.

Efectos antiinflamatorios

Los efectos inhibidores de los agonistas 32 sobre la liberación de mediadores por los mastocitos y la fuga microvascular son claramente efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas ẞ2 pueden modificar la respuesta inflamatoria aguda. Sin embargo, los agonistas 32 no parecen tener un efecto inhibidor significativo en la inflamación crónica de las vías respiratorias de individuos. asmáticos, la cual es suprimida por los corticosteroides.

Uso clínico 
Agonistas B2 de acción corta 

• Los SABA inhalados son los broncodilatadores más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma, debido a su antagonismo funcional de la broncoconstricción. Cuando se inhalan de un pMDI o un DPI, son convenientes, fáciles de usar, de inicio rápido y sin efectos secundarios sistémicos significativos. Los SABA, como el albuterol, deben usarse "según sea necesario" sobre la base de los síntomas, y no de manera regular, en el tratamiento del asma leve; un incremento en el uso indica la necesidad de aumentar la terapia antiinflamatoria.

Agonistas de B2 inhalados de acción prolongada 

• Los LABA como el salmeterol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma y la COPD. Estos medicamentos tienen una acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra la broncoconstricción durante un periodo similar. Ellos mejoran el control del asma (cuando se administran dos veces al día) en comparación con el tratamiento regular con SABA (cuatro a seis veces al día).

Inhaladores combinados 

• Los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticosteroide (p. ej... fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y COPD. En el asma, la combinación de un LABA con un corticosteroide ofrece acciones sinérgicas complementarias. El inhalador combinado es más conveniente para los pacientes, simplifica la terapia y mejora la adherencia con el ICS.

Agonistas B2 estereoselectivos 

• El albuterol es una mezcla racémica de isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol (levalbuterol) fue más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las respuestas de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en pacientes asmáticos.

Polimorfismo de los receptores B2 

• Las variantes comunes son Gly16Arg y Gin27Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilización de los receptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes en las respuestas broncodilatadoras a SABA Y LABA.

Efectos secundarios 

• Los efectos no deseados están relacionados con la dosis y se deben a la estimulación de los receptores ẞ extrapulmonares. Los efectos secundarios no son comunes con el tratamiento inhalado, pero son bastante frecuentes con la administración oral o intravenosa.

Efectos secundarios de los agonistas B2

• Temblor muscular (efecto directo sobre los receptores ẞ2 del músculo esquelético)

• Taquicardia (efecto directo sobre los receptores ẞ2 auriculares, efecto reflejo del aumento de la vasodilatación periférica a través de los receptores ẞ2)

• Hipopotasemia (efecto directo ẞ2 en la captación de K+ por parte del músculo esquelético). 

• Inquietud Hipoxemia (pérdida de la relación V/Q debido a la reversión de la vasoconstricción pulmonar hipóхіса)

• Efectos metabólicos ( FFA, glucosa, lactato, piruvato, insulina)

Tolerancia 

• La tolerancia de la respuesta no respiratoria mediada por receptores B2,tales como temblores y respuestas cardiovasculares y metabólicas, se inducen fácilmente en sujetos sanos y asmáticos. En pacientes asmáticos, sin embargo, se desarrolla tolerancia a los efectos bronco protectores de los agonistas 32, y esto es más notable con los broncoconstrictores indirectos que activan los mastocitos que con los broncoconstrictores directos, como la histamina y la metacolina. La razón para esta resistencia relativa de las respuestas ẞ2 en el músculo liso de las vías respiratorias a la desensibilización sigue siendo incierta, pero puede reflejar la gran reserva de receptores: más de 90% de los receptores B2 pueden perderse sin ninguna reducción en la respuesta de relajación.

Metilxantinas 

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  Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina todavía se usa. ampliamente en los países en desarrollo porque es barata. La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de liberación lenta confiables.
  

Mecanismo de acción 

Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD.

• Inhibición de PDE reconocido varias familias de isoenzimas de PDE, y aquellas que son importantes en la relajación del músculo liso incluyen

• PDE3, PDE4 y PDE5. Antagonismo de los receptores de adenosina. causa broncoconstricción en

• las vías respiratorias de pacientes asmáticos al liberar histamina y LT Liberación de interleucina 10. tiene un amplio espectro de efectos antiinflamatorios, y hay evidencia de que su secreción se reduce en el asma.

• Efectos en la transcripción de genes, estos efectos se observan a altas concentraciones y pueden estar mediados por la inhibición de la PDE.

• Efectos en la apoptosis

• Activación de la histona desacetilasa.

Factores que afectan la eliminación de la teofilina

Aumento de la eliminación 

• Inducción enzimática (principalmente de CYP1A2) por la administración simultánea de fármacos (p. ej., rifampicina, barbitúricos, etanol)

• Fumar (tabaco, marihuana) a través de la inducción de CYP1A2

• Dieta rica en proteínas y baja en carbohidratos

• Carne en barbacoa

• Infancia

Disminución de la eliminación 

• Inhibición de CYP (cimetidina, eritromicina, ciprofloxacina, alopurinol, fluvoxamina, zileutón, zafirlukast) 

• Insuficiencia cardiaca congestiva

• Hepatopatía

• Neumonía

• Infección viral y vacunación

• Dieta rica en carbohidratos 

• Edad avanzada.

Efectos secundarios

• Los efectos no deseados de la teofilina generalmente están relacionados con la concentración plasmática y tienden a ocurrir a una Cp mayor de 15 mg/L. Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, náuseas y vómitos (debido a la inhibición de PDE4), molestias abdominales e inquietud. También puede haber una mayor secreción de ácido gástrico (debido a la inhibición de la PDE) y diuresis (debida a la inhibición de los receptores de adenosina A1).

Antagonistas colinérgicos muscarínicos 
Modo de acción 

• Inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+. La eficacia se deriva del papel desempeñado por el sistema nervioso parasimpático en la regulación del tono broncomotor.

Uso clínico 

• En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas B2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlados con LABA, Los fármacos anticolinérgicos nebulizados son efectivos en el asma aguda grave, pero menos efectivos que los agonistas B2.

Nuevas clases de  broncodilatadores

Sulfato de magnesio (MgSO4)

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  Es útil como broncodilatador adicional en niños y adultos con asma aguda grave. El MgSO4 intravenoso o nebulizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves.

• El tratamiento es barato y bien tolerado, aunque el beneficio clínico parece pequeño. Los efectos secundarios incluyen enrojecimiento y náuseas, pero generalmente son leves.
  

Fármacos que abren los canales de K+

• Los fármacos que abren los canales de K+ como el cromakalim o el levcromakalim. (la forma isomérica levo de cromakalim) abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Análogos de polipéptidos intestinales vasoactivos 

• El polipéptido intestinal vasoactivo es un péptido de 28 aminoácidos que se une a dos GPCRs, VPAC1 y VPAC2, los cuales se unen principalmente a Gs para estimular la vía de adenilil ciclasa-cAMP-PKA que conduce a la relajación del músculo liso.

• El VIP es un potente dilatador del músculo liso de las vías respiratorias humanas. in vitro, pero no es eficaz en los pacientes, porque se metaboliza rápidamente. (11/2 en plasma 2 min); además, el VIP provoca efectos secundarios vasodilatadores.

Corticosteroides 

• Los corticosteroides inhalados se consideran una terapia de primera línea en todos los pacientes, excepto en aquellos con las formas más leves de la enfermedad. En marcado contraste, los ICS son mucho menos efectivos en la COPD y sólo deben usarse en pacientes con enfermedad grave que tienen exacerbaciones frecuentes.

Mecanismo de acción 

• Los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma, el complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores aguas arriba de ciertos genes blanco, dando como resultado una transcripción aumentada del gen, con posterior aumento (o disminución) de la síntesis de los productos génicos.

Vías de administración y dosificación 
Corticosteroides inhalados en el asma 

• Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente. Deben iniciarse en cualquier paciente que necesite usar un inhalador de agonista ẞ2 para controlar los síntomas más de dos veces a la semana. Son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos.

Efectos secundarios de los corticoides inhalados
Efectos secundarios locales 

• Candidiasis orofaríngea
• Tos

Efectos secundarios sistémicos 

• Insuficiencia y supresión suprarrenales 

• Supresión del crecimiento

• Hematomas

• Osteoporosis

• Cataratas Glaucoma

• Anomalías metabólicas (glucosa, insulina, triglicéridos) 

• Trastornos psiquiátricos (euforia, depresión)

• Neumonía

Cromones

• Cromolyn sodium (cromoglicato de sodio) es un derivado de la khella (viznaga), un remedio herbolario egipcio, del cual se descubrió que protege contra la exposición a alérgenos sin ningún efecto broncodilatador.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

• Los inhibidores de la PDE relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias a través de un aumento en el cAMP celular.

• La PDE4 es la isoforma de PDE predominante en células inflamatorias, incluidos los mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T, los macrófagos y las células estructurales, tales como nervios sensoriales y células epiteliales, lo que sugiere que los inhibidores de PDE4 podrían ser útiles como un tratamiento antiinflamatorio, tanto en el asma como en la COPD.

Antagonistas de mediadores

• Tanto los antihistamínicos H1 como los antiLT se han aplicado a la enfermedad de las vías respiratorias, pero su beneficio adicional sobre los agonistas 32 y los corticosteroides es leve.

Antihistamínicas

• La histamina imita muchas de las características del asma y se libera de los mastocitos en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los antihistamínicos pueden ser útiles en la terapia del asma.

Efectos adversos

• El síndrome de ChurgStrauss es una vasculitis rara que puede afectar el corazón, los nervios periféricos y los riñones, y se asocia con un aumento de los eosinófilo circulantes y el asma.

Tratamientos inmunomoduladores 

• Tratamiento de inmunodepresión La inmunodepresión terapéutica, se ha considerado en el asma, cuando otros tratamientos no han tenido éxito o para reducir la dosis de esteroides orales requeridos. Sin embargo, los tratamientos de inmunodepresiones son menos efectivos y tienen una mayor propensión a los efectos secundarios que los corticosteroides orales y, por tanto, no se pueden recomendar de forma rutinaria.

Tratamiento contra los receptores de IgE

• El aumento de IgE específica es una característica fundamental del asma alérgica.. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de alta afinidad (FcsR1) en los mastocitos y, por tanto, evita su activación por alérgenos.

Fármacos para la disnea y el control ventilatorio 
Estimulantes ventilatorios 

• Los estimulantes respiratorios selectivos se indican si hay alteración en la ventilación como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión respiratoria posanestésico e hipoventilación idiopática.

Doxapram

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  En dosis bajas (0.5 mg/kg IV), el doxapram estimula los quimiorreceptores carotídeos; en dosis más altas, estimula los centros respiratorios medulares, Su efecto es transitorio; de forma que, la infusión intravenosa (0.3-3 mg/kg por minuto) es necesaria para el efecto sostenido.
  

La almitrina

• Estimula la ventilación sólo cuando hay hipoxia. El uso a largo plazo de la almitrina tiene que ver con la neuropatía periférica.

Fuente:https://aliviomeds.com/products/aceta
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Acetazolamida 

• Induce acidosis metabólica y así estimula la ventilación, pero no se utiliza de manera amplia, porque el desequilibrio metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria.

Naloxona 

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  Es un antagonista opioide competitivo que se indica únicamente si la depresión ventilatoria se debe a la sobredosis de opioides.
  

Flumazenil

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• Es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiazepinas.

Video explicativo:https://youtu.be/c4rdJny-0xc?si=2iBnSjUtOEAOI9-c 

Bibliografía: Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. (13e ed.). (2017). Laurence L. Brunton, Björn C. Knollman.